Keväällä 2020 julkaistiin arvovaltaisessa New England Journal of Medicine -lehdessä tutkimus, jossa oli mukana 53 uutta lääkettä saanutta potilasta, mutta ei yhtään lumehoitoa tai standardihoitoa saanutta verrokkia.
Tutkimus oli lääkeyhtiön sponsoroima, ja kaksi yhtiön palveluksessa olevaa henkilöä avusti artikkelin kirjoittamisessa. Kaikkiaan nimettyjä kirjoittajia oli 56 eli enemmän kuin tutkimuspotilaita. Tulokset olivat tutkitun lääkkeen osalta alustavasti myönteisiä.
Jokainen tieteelliseen tutkimukseen vähänkin perehtynyt näkee tutkimuksessa epäilyttäviä piirteitä.
Mistä tiedetään, että potilaat hyötyivät hoidosta, kun verrokkeja ei ollut? Millä tavoin tutkimuksen sponsori vaikutti tutkimuksen kulkuun ja raportointiin? Miksi kirjoittajia oli niin paljon ja täyttivätkö he kaikki todellakin ne yleisesti hyväksytyt kirjoittajuuden kriteerit, joita lääketieteellisessä julkaisutoiminnassa sovelletaan?
Mainittu tutkimus on vain yksi esimerkki siitä, miten meneillään oleva koronaviruspandemia on vaikuttanut tieteelliseen tutkimukseen ja julkaisutoimintaan.
On selvää, että New England Journal of Medicine -huippulehti ei olisi normaalitilanteessa julkaissut artikkelia sen ilmeisten puutteiden takia.
Tieteelliset lehdet täyttyivät huonolaatuisista koronatutkimuksista
Sama ilmiö näkyi laajasti muissakin tieteellisissä lehdissä. Koska pandemia oli päällä ja paine saada tietoa mahdollisesti tehoavista hoidoista oli suuri, tieteelliset lehdet täyttyivät koronatutkimuksista.
Toisen lääketieteellisen huippulehden The Lancetin toimittajat kertoivat syyskuussa, että lehteen tarjottujen artikkeleiden määrä jopa viisinkertaistui pandemian aikana.
Ruotsalainen lääkäri Henrik Sjövall arveli alkukesällä, että ehkä 90% jo julkaistuista koronatutkimuksista ei olisi normaalioloissa päässyt toimituksista edes vertaisarviointiin.
Koska kynnys julkaista huonolaatuisia koronatutkimuksia madaltui, muiden teemojen tutkimuksia oli vaikea saada julkaistua.
Toisaalta tieteen voima tuli todistettua
Toisaalta biolääketiede osoitti voimansa siinä, kuinka nopeasti viruksen rakenne, tartuttavuus ja vaarallisuus selvitettiin ja käyttöön saatiin toimivia diagnostisia testejä.
Hoitokokeet ja rokotteiden kehittely aloitettiin varhain, vaikka näiltä osin merkittäviä tuloksia saadaankin vielä odottaa.
Tiedemaailma heräsi siis alkuvuodesta todella nopeasti siihen, että käsillä on historiallisesti ainutlaatuinen tilanne. Reagoinnin tulokset ovat nyt kaikkien havaittavissa ja lähiaikoina on lisäksi tulossa varsinainen tietovyöry.
Käsillä oleva uusi ja iso ongelma johti myös siihen, että tutkimusrahoitusta löytyi yllättävänkin nopeasti. Euroopan unioni on syyskuuhun mennessä rahoittanut koronatutkimusta jo 459 miljoonalla eurolla ja meilläkin Suomen Akatemia ja säätiöt kymmenillä miljoonilla.
Biolääketieteellisen tutkimuksen katvealueet
Myös muut kuin biolääketieteen tutkijat havahtuivat nopeasti siihen, että pandemia on paljon muutakin kuin biolääketieteellinen kysymys. Terveyssosiologian professori Piia Jallinoja kysyikin jo huhtikuussa sosiaalisessa mediassa, että tutkiiko kukaan enää mitään muuta.
Pandemian levitessä huomattiin pian, että sosiaalinen epätasa-arvo korostuu tässäkin taudissa sekä yksittäisen maiden ja kaupunkien sisällä että globaalisti.
Esimerkiksi Lääkärit ilman rajoja -järjestö havaitsi, että yli puolet Pariisin köyhimmistä oli saanut koronavirustartunnan. Lapset saavat harvoin vakavan infektion, mutta Yhdysvalloissa on havaittu, että valtaosa tautiin kuolleista lapsista on taustaltaan muita kuin valkoihoisia.
Muitakin tieteen lieveilmiöitä on tullut esiin pandemian aikana
Koronaan liittyvä tutkimusaktiivuus on tuonut mukanaan monia lieveilmiöitä, joista alussa kuvattu julkaisukynnyksen madaltuminen on yksi.
Korkeasti arvostetutkin tiedelehdet ovat joutuneet vetämään pois artikkeleita, kun niissä on havaittu vakavia puutteita, jotka ovat johtuneet hätiköinnistä tutkimuksessa tai julkaisuprosessissa.
Lääketieteelliseen julkaisemiseen liittyvä uusi piirre on myös preprinttien eli esijulkaisujen määrän räjähdysmäinen kasvu. Esijulkaisut ovat vertaisarvioimattomia käsikirjoituksia, jotka on tarkoitettu muiden tutkijoiden kommentoitaviksi.
Koska esijulkaisukanavat ovat avoimia kaikille, alustavista tuloksista tehtiin mediassa nopeita virheellisiksi osoittautuneita johtopäätöksiä. Esijulkaiseminen on ollut pitkään tavallista esimerkiksi fysiikassa, mutta lääketieteellisten tulosten liian varhainen soveltaminen voi olla vaarallista.
Riskejä liittyy myös koronarokotteen kehittämiseen. Kiire on kova, ja kyse on myös isoista rahoista. Tavanomaisten prosessien nopeuttaminen voi kuitenkin johtaa siihen, että rokotteen teho ei ole riittävä tai sillä on haittoja, jotka olisivat tulleet esille ilman kiirehtimistä. Näyttää kuitenkin siltä, että muualla kuin Venäjällä ei ole oikotietä rokotetestauksessa käytetty.
Tutkimusten keskittyminen koronaepidemian biologiaan ja sen psykologisiin ja yhteiskunnallisiin vaikutuksiin on ymmärrettävää, mutta merkitsee samalla sitä, että monta muuta, kenties pidemmällä ajalla merkittävämpääkin asiaa jää samalla tutkimatta.
———————–
Kirjoittajat: Pekka Louhiala, Lääketieteen filosofian ja etiikan professori, Tampereen yliopisto
Juhani Knuuti, professori, ylilääkäri, Turun yliopisto ja Tyks
Keväällä 2020 julkaistiin arvovaltaisessa New England Journal of Medicine -lehdessä tutkimus, jossa oli mukana 53 uutta lääkettä saanutta potilasta, mutta ei yhtään lumehoitoa tai standardihoitoa saanutta verrokkia.
Tutkimus oli lääkeyhtiön sponsoroima, ja kaksi yhtiön palveluksessa olevaa henkilöä avusti artikkelin kirjoittamisessa. Kaikkiaan nimettyjä kirjoittajia oli 56 eli enemmän kuin tutkimuspotilaita. Tulokset olivat tutkitun lääkkeen osalta alustavasti myönteisiä.
Jokainen tieteelliseen tutkimukseen vähänkin perehtynyt näkee tutkimuksessa epäilyttäviä piirteitä.
Mistä tiedetään, että potilaat hyötyivät hoidosta, kun verrokkeja ei ollut? Millä tavoin tutkimuksen sponsori vaikutti tutkimuksen kulkuun ja raportointiin? Miksi kirjoittajia oli niin paljon ja täyttivätkö he kaikki todellakin ne yleisesti hyväksytyt kirjoittajuuden kriteerit, joita lääketieteellisessä julkaisutoiminnassa sovelletaan?
Mainittu tutkimus on vain yksi esimerkki siitä, miten meneillään oleva koronaviruspandemia on vaikuttanut tieteelliseen tutkimukseen ja julkaisutoimintaan.
On selvää, että New England Journal of Medicine -huippulehti ei olisi normaalitilanteessa julkaissut artikkelia sen ilmeisten puutteiden takia.
Tieteelliset lehdet täyttyivät huonolaatuisista koronatutkimuksista
Sama ilmiö näkyi laajasti muissakin tieteellisissä lehdissä. Koska pandemia oli päällä ja paine saada tietoa mahdollisesti tehoavista hoidoista oli suuri, tieteelliset lehdet täyttyivät koronatutkimuksista.
Toisen lääketieteellisen huippulehden The Lancetin toimittajat kertoivat syyskuussa, että lehteen tarjottujen artikkeleiden määrä jopa viisinkertaistui pandemian aikana.
Ruotsalainen lääkäri Henrik Sjövall arveli alkukesällä, että ehkä 90% jo julkaistuista koronatutkimuksista ei olisi normaalioloissa päässyt toimituksista edes vertaisarviointiin.
Koska kynnys julkaista huonolaatuisia koronatutkimuksia madaltui, muiden teemojen tutkimuksia oli vaikea saada julkaistua.
Toisaalta tieteen voima tuli todistettua
Toisaalta biolääketiede osoitti voimansa siinä, kuinka nopeasti viruksen rakenne, tartuttavuus ja vaarallisuus selvitettiin ja käyttöön saatiin toimivia diagnostisia testejä.
Hoitokokeet ja rokotteiden kehittely aloitettiin varhain, vaikka näiltä osin merkittäviä tuloksia saadaankin vielä odottaa.
Tiedemaailma heräsi siis alkuvuodesta todella nopeasti siihen, että käsillä on historiallisesti ainutlaatuinen tilanne. Reagoinnin tulokset ovat nyt kaikkien havaittavissa ja lähiaikoina on lisäksi tulossa varsinainen tietovyöry.
Käsillä oleva uusi ja iso ongelma johti myös siihen, että tutkimusrahoitusta löytyi yllättävänkin nopeasti. Euroopan unioni on syyskuuhun mennessä rahoittanut koronatutkimusta jo 459 miljoonalla eurolla ja meilläkin Suomen Akatemia ja säätiöt kymmenillä miljoonilla.
Biolääketieteellisen tutkimuksen katvealueet
Myös muut kuin biolääketieteen tutkijat havahtuivat nopeasti siihen, että pandemia on paljon muutakin kuin biolääketieteellinen kysymys. Terveyssosiologian professori Piia Jallinoja kysyikin jo huhtikuussa sosiaalisessa mediassa, että tutkiiko kukaan enää mitään muuta.
Pandemian levitessä huomattiin pian, että sosiaalinen epätasa-arvo korostuu tässäkin taudissa sekä yksittäisen maiden ja kaupunkien sisällä että globaalisti.
Esimerkiksi Lääkärit ilman rajoja -järjestö havaitsi, että yli puolet Pariisin köyhimmistä oli saanut koronavirustartunnan. Lapset saavat harvoin vakavan infektion, mutta Yhdysvalloissa on havaittu, että valtaosa tautiin kuolleista lapsista on taustaltaan muita kuin valkoihoisia.
Muitakin tieteen lieveilmiöitä on tullut esiin pandemian aikana
Koronaan liittyvä tutkimusaktiivuus on tuonut mukanaan monia lieveilmiöitä, joista alussa kuvattu julkaisukynnyksen madaltuminen on yksi.
Korkeasti arvostetutkin tiedelehdet ovat joutuneet vetämään pois artikkeleita, kun niissä on havaittu vakavia puutteita, jotka ovat johtuneet hätiköinnistä tutkimuksessa tai julkaisuprosessissa.
Lääketieteelliseen julkaisemiseen liittyvä uusi piirre on myös preprinttien eli esijulkaisujen määrän räjähdysmäinen kasvu. Esijulkaisut ovat vertaisarvioimattomia käsikirjoituksia, jotka on tarkoitettu muiden tutkijoiden kommentoitaviksi.
Koska esijulkaisukanavat ovat avoimia kaikille, alustavista tuloksista tehtiin mediassa nopeita virheellisiksi osoittautuneita johtopäätöksiä. Esijulkaiseminen on ollut pitkään tavallista esimerkiksi fysiikassa, mutta lääketieteellisten tulosten liian varhainen soveltaminen voi olla vaarallista.
Riskejä liittyy myös koronarokotteen kehittämiseen. Kiire on kova, ja kyse on myös isoista rahoista. Tavanomaisten prosessien nopeuttaminen voi kuitenkin johtaa siihen, että rokotteen teho ei ole riittävä tai sillä on haittoja, jotka olisivat tulleet esille ilman kiirehtimistä. Näyttää kuitenkin siltä, että muualla kuin Venäjällä ei ole oikotietä rokotetestauksessa käytetty.
Tutkimusten keskittyminen koronaepidemian biologiaan ja sen psykologisiin ja yhteiskunnallisiin vaikutuksiin on ymmärrettävää, mutta merkitsee samalla sitä, että monta muuta, kenties pidemmällä ajalla merkittävämpääkin asiaa jää samalla tutkimatta.
———————–
Kirjoittajat: Pekka Louhiala, Lääketieteen filosofian ja etiikan professori, Tampereen yliopisto
Juhani Knuuti, professori, ylilääkäri, Turun yliopisto ja Tyks
Covid-19-epidemian ensimmäisen aallon aikana perusteettomat väitteet kohdistuivat erilaisiin ihmehoitoihin. Toisen aallon aikana väitteet ovat liittyneet enemmän Covid-19-viruksen vaarallisuuteen, yhteiskunnan suojautumistoimien tarpeellisuuteen, ja jopa siihen onko epidemiaa ylipäätään edes olemassa.
Pseudotieteellisille väitteille omintaista on, että väitteet voivat vaikuttaa ensivaikutelmalta mahdollisilta. Ne ovatkin näennäisesti loogisia ja niitä perustellaan erilaisilla vakuuttavilla käyrillä ja tilastoilla.
Käsittelen tässä joitakin viime aikoina somessa laajalti levinneitä väitteitä Covid-19-epidemiaan liittyen.
Covid-19-epidemian ensimmäisen aallon aikana perusteettomat väitteet kohdistuivat erilaisiin ihmehoitoihin. Toisen aallon aikana väitteet ovat liittyneet enemmän Covid-19-viruksen vaarallisuuteen, yhteiskunnan suojautumistoimien tarpeellisuuteen, ja jopa siihen onko epidemiaa ylipäätään edes olemassa.
Pseudotieteellisille väitteille omintaista on, että väitteet voivat vaikuttaa ensivaikutelmalta mahdollisilta. Ne ovatkin näennäisesti loogisia ja niitä perustellaan erilaisilla vakuuttavilla käyrillä ja tilastoilla.
Käsittelen tässä joitakin viime aikoina somessa laajalti levinneitä väitteitä Covid-19-epidemiaan liittyen.
Covid-19 infektio ei ole vaarallisempi kuin normaali influenssa
Covid-19-viruksen vaarallisuutta kyseenalaistetaan nyt usein. Perusteluna on tyypillisesti se, että Suomessa Covid-19 on 16.10.2020 mennessä tappanut vain 351 ihmistä, kun vuosittaisen influenssan arvioidaan aiheuttavan Suomessa 500–1 000 kuolemaa vuosittain.
Niissä maissa, joissa epidemia on pysynyt hyvin kurissa, kuolleisuus onkin ollut vähäistä. Suomi kuuluu toistaiseksi niihin maihin. Emme kuitenkaan voi Suomen kuolleisuustilastojen perusteella päätellä viruksen tappavuudesta paljoakaan.
Kuolleisuustilastoista niissä maissa, joissa torjunnassa on onnistuttu, ei voi päätellä Covid-epidemian vaarallisuutta
Tarkastelen nyt eri maiden tilastoitua kuolleisuutta suhteessa epidemian laajuuteen. Sen jälkeen tarkastelen tilannetta sairaaloissa eri maissa kevään epidemian aikana.
Tilastoitu kuolleisuus suhteessa epidemian laajuuteen eri maissa
Vaikka kuolleisuuden voisi kuvitella olevan selkeä mittari, siihen liittyy joitakin piirteitä, jotka mahdollistavat perustellun kritisoinnin epidemian vaarallisuuden mittarina.
Covid-19 infektioon liittyvä kuolleisuus on altis vinoumille. Voi olla, että henkilö on ollut jo kriittisessä tilassa ja covid-19-infektio on ollut vain viimeinen laukaiseva tekijä kuolemalle. Silti kuolema on raportoitu covid-19-kuolemaksi. Tämän vuoksi kuolleisuutta tulee tarkastella kokonaiskuolleisuutena.
Toisaalta voi myös olla niin, että kaikkia covid-19-kuolemia ei raportoida siitä aiheutuneeksi. Näin on varmasti tapahtunut keväällä, kun testausta ei ollut saatavilla.
Lisäksi kuolleisuudessa on huomattavaa ajallista vaihtelua erillisten vuosien sisällä, jonka vuoksi vuositason muutosten lisäksi tulee tarkastella esim. viikkovaihtelua.
Onneksi luotettavaa tietoakin on saatavilla.
Alla olevassa Markku Peltosen tuottamassa käyrästössä on Pohjoismaiden kokonaiskuolleisuuden käyrät lähivuosilta viikoittain esitettynä. Pohjoismaista Ruotsi on ainoa maa, jossa epidemia oli laaja. Ruotsin osalta onkin havaittavissa ylikuolleisuutta, kun taas muissa maissa vuosi 2020 ei eroa aikaisemmista vuosista.
Ruotsin osalta jokaisen aikaisemman vuoden kuolleisuuskäyrä on esitetty erillisellä viivalla, jotta kunkin vuoden vaihtelu tulee esiin. Kuvasta voi myös havaita esimerkiksi vuoden 2018 rajun influenssaepidemian vaikutuksen Ruotsissa.
Markku Peltonen on tuottanut myös ikäryhmittäisiä tietoja. Niistä käy esiin, että ylikuolleisuus on painottunut ikäluokkaan yli 60-vuotiaat ja näyttäisi olevan selvempää miehillä.
Kuolleisuudesta on myös tieteellisiä julkaisuja vertaisarvioiduissa lehdissä. Esimerkiksi arvostetussa JAMA- tiedelehdessä julkaistiin hiljattain vertailuja eri maiden välillä Covid-infektion aiheuttamasta ylikuolleisuudesta. Ylikuolleisuutta oli selvästi eniten maissa, joissa epidemiaa ei saatu kuriin, kuten alla olevassa taulukossa voi havaita.
JAMA-tiedelehdessä julkaistiin myös tarkempi selvitys USA:n tilanteesta. Siinä tuli esiin, että epidemian aiheuttama kokonaisylikuolleisuus oli suurempaa kuin pelkästään Covid-19 infektioon kuolleiden määrästä voisi todeta.
Todetusta 225 530 ihmisen ylikuolleisuudesta vain 67% oli raportoitu suoraan Covid-19 –infektioon liittyviksi.
Epidemian aiheuttama ylimääräinen kokonaiskuolleisuus Yhdysvalloissa oli noin 20% maalis-heinäkuussa 2020. Ylikuolleisuus ajoittui selvästi epidemian aktiivisuuden mukaan ja oli suurimmillaan jopa 65%.
Osavaltiot, jossa epidemia levisi eniten keväällä, ylikuolleisuus ajoittui vain kevääseen. Ne osavaltiot, jotka avautuivat aikaisemmin ja epidemia levisi myös kesällä, ylikuolleisuutta havaittiin myös kesällä (ks alla oleva kuva)
Tilanne sairaaloissa epidemian aikana eri maissa
Yksi konkreettinen epidemian vaikeusasteen mittari on kokemukset sairaaloissa ensimmäisen aallon aikana eri maissa.
Olen keskustellut kollegojen kanssa mm. Hollannin, Italian ja Espanjan tilanteesta. Jokaisessa maassa kollegat totesivat, etteivät olleet kohdanneet urallaan koskaan aikaisemmin vastaavaa tilannetta sairaaloissa ja teho-osastoilla kuin tänä keväänä:
Teholla massiivinen määrä vaativaa tehohoitoa tarvinneita potilaita
Tehohoidon kesto poikkeuksellisen pitkä
Paljon myös nuoria perusterveitä ihmisiä vakavasti sairaana ja myös kuollut
Pahimpina aikoina sairaalan käytävät olivat mm. Madridissa täynnä ruumissäkkejä
Monta lääkärikollegaa ja hoitajaa saanut tartunnan ja kuollut tautiin
Nämä tilannetta kuvanneet kollegat ovat toimineet vastaavissa tehtävissä jo kymmeniä vuosia. Heidän mukaansa tilannetta ei voi mitenkään verrata tavanomaiseen kausi-influenssaan.
Covid epidemiaan liittyvät yhteiskunnan toiminnat ovat ylimitoitettuja eikä suojaustoimilla ole vaikutusta
Alla oleva kuva esittää yhden esimerkin käyrästä, joilla perusteellaan, että suojaustoimista ei ole hyötyä. Niistä väitetään olevan jopa haittaa.
On tietenkin totta, että tuollaiset käyrät eivät osoita tehdyistä toimista olevan hyötyä. Ne eivät myöskään osoita niistä olevan haittaa, sillä ne eivät yksinkertaisesti kykene osoittamaan yhtään mitään suojaustoimien tehosta.
Jokaisella yksittäisellä toimella on yksinään vain pieni merkitys. Kaikkien toimien tavoitteena on, että virus ei pääsisi siirtymään henkilöstä toiseen. Maski ei tietenkään auta, jos etäisyydestä ja käsienpesusta ei huolehdita, sillä virus pääsee tarttumaan muuta kautta. Pelkkä käsien peseminen ei auta, jos käy sairaana kaupassa yskimässä.
Hyötyä saadaan vain, jos huolehditaan kaikista keskeisistä tartuntareiteistä. Yksittäisen toimen merkitystä on vaikea osoittaa, mikä tulee hyvin esiin maskikiistelyssä.
On kuitenkin aivan varmaa, että jos jokainen suomalainen olisi kahden viikon ajan ilman toisen ihmisen kontaktia, epidemia sammuisi. Koska tämä ei ole mahdollista, ainoa tapa on vähentää ihmisten välisiä tarttumistilanteita muilla keinoin.
Epidemiaa ei todellisuudessa ole, vaan se johtuu testaamisesta
Kun laajamittainen testaaminen on käynnistynyt, on väitetty, että epidemia aiheutuu testaamisesta.
Kritiikissä sekoittuu kaksi asiaa. Runsas testaaminen lisää todennäköisyyttä havaita piilevät infektiot tarkemmin. Tämä ei tietenkään lisää todellisten infektioiden määrää eikä liene kritiikin kärki.
Ymmärtääkseni kritiikillä tarkoitetaan sitä, että laajalla testaamisella todetut tapaukset eivät ole todellisia infektioita vaan vääriä positiivisia.
Tämä on loogista siinä mielessä, että yhdelläkään testillä ei ole 100%:n herkkyys ja tarkkuus. On totta, että testauksen lisääntyessä, myös väärien positiivisten määrä lisääntyy. Tämä tapahtuu erityisesti silloin kun tauti on harvinainen testatussa väestössä, kuten Covid on Suomessa.
Covid-19 PCR-testin yhteydessä on julkaistu testin herkkyyden olevan n. 70%. Tämä johtuu osin näytteenoton onnistumisesta mutta myös siitä, milloin näyte otetaan suhteessa infektion kulkuun.
Virusta on infektion aikana nielussa vain tiettynä aikana mutta voi olla keuhkoissa tai ulosteessa. Nielunäyte ei infektiota paljasta. Tämän vuoksi oireiselta potilaalta, altistustilanteissa ja matkojen jälkeen testi herkästi uusitaan, sillä testin herkkyyden rajoitukset ovat tiedossa.
Käytännössä tämä kuitenkin tarkoittaa sitä, että laajastakin testaamisesta huolimatta väestössä on ollut ihmisiä, joilla on ollut infektio, vaikka testi oli negatiivinen. Kun Suomessa 13133 ihmistä on tänä vuonna saanut positiivisen Covid-19-tuloksen, voidaan arvioida, että Suomessa on ollut tuhansia ihmisiä, joilla testaus ei ole paljastanut tautia.
PCR-testin tarkkuus
Mikä sitten on PCR-testin tarkkuus? Tämä tieto tarvittaisiin juuri sen väitteen kumoamiseen, että testaamisen tuottamat väärät positiiviset tulokset olisivat epidemian syy eikä itse virusinfektio.
Kirjallisuudesta ei löydy tarkkaa lukua, sillä ei ole olemassa varmaa ns. kultaista standardia, johon PCR-testin tulosta voisi verrata. Kirjallisuudesta löytyy valtava hajonta tarkkuusarvioista, jotka vaihtelevat 96% ja 100% välillä. Tarkkaa lukua erityisesti Covid-19 PCR-testin osalta ei tiedetä.
Tämä mahdollistaa erilaisten spekulaatioiden esittämisen. Jos esim tarkkuus olisi vain 98%, Suomen kaikki testipositiiviset voisivat olla vääriä positiivisia, koska testejä on tehty yli 1,2 miljoonaa kpl.
On kuitenkin selvää, että väärien positiivisten määrä ei voi koskaan ylittää todettujen positiivisten testitulosten määrää.
Uskottavimmat arviot tarkkuudesta saa esiin niistä maista, joissa tautia on ollut todella vähän ja testausta tehty kuitenkin paljon. Poimin maailman Covid-19-tilastoista kolmentoista vähiten Covid-19-tapauksia omaavan maan luvut ja jaoin näiden maiden positiivisten testitulosten määrän tehtyjen testien määrillä.
Noissa maissa testejä oli tehty 128 719 kpl ja näistä positiivisia oli 327. Tämän perusteella väärien positiivisten yläraja olisi 0,254%, jos kaikki positiiviset olisivat olleet vääriä positiivisia. Todellisuudessa tietenkään tämä ei ole totta vaan vain tätä tarkastelua varten tehty arvio ylärajasta.
Kun sitten otetaan huomioon Suomessa tehtyjen testien määrä, todetut positiiviset testitulokset ja edellä laskettu väärien positiivisten yläraja, päädytään Suomessa alla olevan taulukon mukaiseen tilanteeseen (16.10.2020 mukaisesti).
Kuvassa olevat lihavoidut vihreät luvut ovat syötetty, muut laskettu niiden perusteella.
Kun testattuja näytteitä on yhteensä 1 279 100 ja positiivisia tapauksia yhteensä 13 133, näissä voi olla korkeintaan 3 249 väärää positiivista. Kyseessä on siis yläraja ja luku on varmasti tätä pienempi.
Luvun suuruus voi tuntua yllättävältä. Kun testejä tehdään paljon väestössä, jossa tautia on vähän, syntyy hyvin tarkallakin testillä (nyt laskettu tarkkuus 99,66%) paljon vääriä positiivisia. Kuitenkin 1000 tehdystä testistä vain 2,5 on väärää positiivista.
Todellisuudessa tilanne ei tietenkään ole näin radikaali. Testausta on toki tehty matalalla kynnyksellä mutta pääasiassa altistustilanteissa ja oireisille henkilöille, jolloin vääriä positiivisia syntyy vähemmän.
Alla on esitetty Markku Hännisen tuottamia käyriä testien ja diagnosoitujen määristä Suomessa. Niistä näkyy selvästi, että testimäärä ei korreloi juurikaan tautitapausten määrien kanssa. Tämähän pitäisi tulla esiin, jos valtaosa positiivisista olisi vääriä positiivisia.
Testien määrä kasvoi voimakkaasti elokuun puolivälissä ja on pysynyt samalla tasolla mutta diagnosoitujen tapausten määrä on noussut huomattavasti vasta myöhemmin. Elokuun lopussa positiivisten osuus testeistä oli matalimmillaan 0,14%. Tällä luvulla laskettuna vääriä positiivisia vuonna 2020 olisikin ollut enintään 1791 kpl, vaikka kaikki tuolloin havaitut tapaukset olisivat olleet vääriä positiivisia.
Yksi PCR-testiä kohtaan esitetty kritiikki on perustunut siihen, että sitä ei ole alun perin kehitetty diagnostiikkaa varten. Näin on kuulemma itse testin kehittäjän väitetty sanoneen.
Niin tai näin, tuolla alkuperäisellä tavoitteella tai sanomisella ei ole mitään merkitystä tänään.
PCR-testejä on tuon ajan jälkeen tutkittu todella paljon ja sen diagnostinen herkkyys ja tarkkuus on selvitetty. PCR-testaus on yksiselitteisesti hyväksytty luotettavaksi diagnostiseksi testiksi.
On tietenkin totta, että testi havaitsee Covid-19-viruksen RNA:ta eikä positiivinen testitulos sinänsä kerro, että kohteessa olisi enää elävää ja tartuttavaa virusta.
Lopuksi
Voidaan todeta, että sekä tilastoitu ylikuolleisuus että sairaaloiden kokemukset niissä maissa, joissa epidemia on levinnyt laajalle osoittavat, että Covid-19-infektio on selvästi vaarallisempi kuin esimerkiksi influenssa ja voi viedä hautaan myös nuoria ja terveitä.
Epidemian laaja leviäminen aiheuttaa merkittävää ylikuolleisuutta, jota ei kuitenkaan onneksi Suomessa ole jouduttu kohtaamaan.
Virukselta suojautumisen tavoitteena on katkaista tartuntaketju. Yksittäisellä toimella on vähäinen merkitys mutta tarpeeksi monen käyttäminen on tehokkaampaa. Koska meillä ei rokotuksen puuttumisen vuoksi ole muitakaan tunnettuja tehokkaita keinoja, on turvauduttava niihin, joita on. Yksittäisten toimien tehottomuutta ei voida osoittaa sijoittamalla niitä tartuntakäyrälle.
Vaikka minkään diagnostisen testin tarkkuus ei ole 100%, nykyisen PCR-testin luotettavuus riittää osoittamaan epidemian olemassaolon. Massatestauksesta johtuen vääriä positiivisia testituloksia tulee vääjäämättä. Ne eivät kuitenkaan selitä eivätkä merkittävästi sekoita epidemiatilannetta.
Lisäksi on hyvä pitää mielessä, että pahin seuraus väärästä positiivisesta testituloksesta on se, että henkilö on tarpeettomasti karanteenissa 10 vrk. Tämä on toki ikävää mutta pieni haitta suhteessa taudin riskiin.
Todellisempi ongelma on se, että testin puutteellisesta herkkyydestä johtuen väestössä voi olla infektoituneita levittämässä tautia. Onneksi suojautumistoimilla voimme vaikuttaa niihin.
On mielenkiintoista, että erilaisten tilastojen ja käyrien käyttö pseudotieteellisten väitteiden yhteydessä on selvästi lisääntynyt. Käytöllä tavoitellaan ilmeisesti uskottavuutta. Covid-virukseen liittyvät pseudotieteelliset väitteet näyttäisivät myös Suomessa politisoituneen.
Ehkä ilmiön voisikin tiivistää seuraavaan hieman muokattuun Ronald Coasen lainaukseen tieteellisen tiedon tilastollisesta väärinkäytöstä:
If you torture the data long enough, it will confess.
(Jos kidutat dataa tarpeeksi pitkään, se tunnustaa).
Tässä kirjoituksessa tarkastelen, millaista tutkimusnäyttöä on olemassa D-vitamiinin osalta liittyen Covid-infektioon.
Tutkimushavainnot tukevat sitä, että riittävästä D-vitamiinin saannista kannattaa pitää huolta erityisesti nyt Covid-pandemian aikana. Normaalistikin Suomessa suositellaan D-vitamiinia ravintolisänä 10-20 mikrogrammaa vuorokaudessa, vaikka söisi suositusten mukaisesti.
Vaikka varsinainen tutkimusnäyttö D-vitamiinin hoitovaikutuksista Covid-infektion suhteen puuttuu, tavanomaista suurempaa D-vitamiinin ravintolisäannosta kannattaa harkita nyt epidemian aikana, sillä kohtuullisen D-vitamiinin lisäannoksen käyttäminen on todettu turvalliseksi.
D-vitamiinin lisäannos 50 mikrogrammaa vuorokaudessa nostaa veripitoisuutta keskimäärin 50 nmol/L. Kun otetaan huomioon myös ruoasta saatava D-vitamiini ja suomalaisten tämän hetken D-vitamiinin veripitoisuus, tällä annoksella lähes jokaisen pitäisi saavuttaa yli 75 nmol/L veren vitamiinitaso ja samalla riski liian suureen annostukseen on olematon.
Johtopäätöksen perustelut ja laajempi kirjoitus löytyy tästä.
Tässä kirjoituksessa tarkastelen, millaista tutkimusnäyttöä on olemassa D-vitamiinin osalta liittyen Covid-infektioon.
(kirjoitusta täydennetty loppuun 9.2.2021)
D-vitamiinilla on hyvin tunnettu merkitys kalsiumin aineenvaihduntaan ja luustoon. Muiden vaikutusten osalta (ennen Covid-aikaa) havainnot voi tiivistää seuraavasti:
D-vitamiinilla on merkittävä rooli immuunijärjestelmän toiminnassa, se osallistuu reniini-angiotensiini-järjestelmän säätelyyn ja myös useisiin tapahtumiin, joita liittyy infektioiden vakaviin keuhkomuutoksiin.
Eläinkokeissa D-vitamiinilla on ollut vaikutusta myös veren hyytymiseen, joskaan kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu selvää hyötyä hyytymäkomplikaatioiden estossa.
Vuonna 2017 julkaistussa lähes 11 000 henkilön meta-analyysissä todettiin, että D-vitamiinin puutokseen liittyy suurentunut riski hengitystieinfektioon. D-vitamiinin lisäannos vähensi infektioita 12% (vetosuhde 0.88, 95% luottamusväli 0.81 – 0.96). Meta-analyysin perusteella suurista kerta-annoksista ei ollut hyötyä, vaan paras hyöty tuli säännöllisestä annostelusta. Hyöty oli merkittävämpi niillä, joilla oli D-vitamiinin puutos. Meta-analyysin perusteella D-vitamiinilla ei ollut kuitenkaan vaikutusta infektioiden komplikaatioihin.
Toisessa vielä vertaisarvioimattomassa meta-analyysissä on mukana 29 841 henkilöä. D-vitamiinilisä vähensi hengitystieinfektion ilmaantumista 11% (vetosuhde 0.89, 95% luottamusväli 0.81 – 0.98). Veren D-vitamiinipitoisuudella lähtötasolla ei ollut tässä analyysissä merkitsevää vaikutusta tuloksiin. Hyöty tuli esiin tavanomaisella D-vitamiinin annoksella (10-25 mikrogrammaa). Vaikutusta infektion komplikaatioihin ei tässäkään havaittu.
D-vitamiini ja Covid-infektio – epäsuora näyttö
Edellä kuvatun taustatiedon perusteella ei ole yllättävää, että on pohdittu D-vitamiinin mahdollista roolia Covid-infektion estossa ja erityisesti sen vaikean muodon yhteydessä.
D-vitamiinin merkityksestä ja sen antamisen mahdollisista hyödyistä Covid-infektioon liittyen on jo kohtalaisen runsaasti epäsuoraa näyttöä (jota on koottu kirjoituksen loppuun). Epäsuoraksi näytöksi voidaan luokitella ekologiset tutkimukset, D-vitamiinitasojen mittaukset ennen infektiota ja infektioiden tapahduttua.
Ekologisia väestötutkimuksia löysin 7 kpl. Joissakin tutkimuksissa on saatu viitteitä, että väestön matalalla veren D-vitamiinipitoisuudella on yhteys vaikeampaan Covid-infektion muotoon ja kuolleisuuteen. Joissakin tutkimuksissa on havaittu, että auringonvalon määrä olisi yhteydessä kuolleisuuteen mutta toisissa taas ei. Yhdessä eurooppalaisessa ekologisessa tutkimuksessa väestön keskimääräinen D-vitamiinitaso oli yhteydessä Covid-sairastumiseen mutta ei kuolleisuuteen. Ekologiset väestötutkimukset antavat siis viitettä, että D-vitamiinitasolla saattaisi olla merkitystä, mutta ne eivät luonnollisesti kykene osoittamaan syy-seuraus-suhdetta. Muutoinkin ekologisissa tutkimuksissa on paljon sekoittavia tekijöitä, joita ei voida kunnolla korjata.
D-vitamiinitasojen mittaustuloksia ennen infektiota on analysoitu ainakin 7 tutkimuksessa ja useimmat tutkimukset ovat päätyneet siihen, että matala D-vitamiinin taso liittyy suurempaan Covid-infektion riskiin ja vaikeampaan taudin muotoon. Toisaalta UK Biobank –potilaiden tutkimuksessa D-vitamiinin taso oli yhteydessä vakavaan taudin muotoon mutta ei ollut itsenäinen tekijä kun sekoittavat tekijät otettiin huomioon. Viime mainitun tutkimuksen rajoitteena oli, että D-vitamiinimittaukset oli tehty 10-15 vuotta aiemmin.
D-vitamiinitasoja on mitattu potilailta, jotka ovat sairastuneet ainakin 13 tutkimuksessa. Valtaosassa tutkimuksista havaittiin, että Covid-positiivisilla on matalammat D-vitamiinipitoisuudet kuin vertailuryhmällä, vaikka otettaisiin huomioon sekoittavia tekijöitä. Myös sairaalahoitoon joutuneilla ja vakavampaan muotoon sairastuneilla ja kuolleilla potilailla on mitattu matalammat D-vitamiinipitoisuudet kuin verrokeilla. Valtaosalla tehohoidossa olleilla potilailla on ollut D-vitamiinin puute.
D-vitamiini ja Covid-infektio – suora näyttö
Edellä kuvatut havainnot saattavat jo vakuuttaa jotkin lukijat siitä, että D-vitamiinilla on tärkeä rooli ja että sitä voisi käyttää Covid-infektion estoon ja hoitoon.
Kantapään kautta olemme kuitenkin oppineet, että epäsuora näyttö ei riitä luotettavien johtopäätösten tekemiseen. Lähihistoriassa on lukuisia tapauksia, että vastaavanlainen näyttö on tulkittu riittäväksi mutta kun hoitotutkimuksia on tehty, hyötyä ei olekaan kyetty havaitsemaan.
Syynä on se, että ekologisissa ja kohorttitutkimuksissa emme kykene kuitenkaan eliminoimaan kaikkia sekoittavia tekijöitä. Covid-infektion osalta tiedämme, että ikä, sukupuoli ja oheissairaudet lisäävät sairastumisriskiä ja erityisesti taudin vakavaa muotoa.
Tietoja kaikista tunnetuista sekoittavista tekijöistä ei ole tutkimuksissa aina saatavilla. Lisäksi tuntemattomia sekoittavia tekijöitä voi olla monia (kuten esim. jo hiljattain tehdyt havainnot geneettisistä eroista immuunipuolustuksessa) eikä niitä tietenkään voida huomioida.
Myös käänteinen syy-seuraus-suhde tulisi ottaa huomioon mahdollisena selittävänä tekijävä. Tosin ainakin kahdessa tutkimuksessa D-vitamiini mitattiin toistuvasti eikä Covid-infektio näyttäisi laskevan veren D-vitamiinipitoisuutta (kuten tapahtuu esimerkiksi C-vitamiinin osalta). Tämän perusteella käänteinen syy-seuraus-suhde ei ole todennäköinen selitys.
Varsinaisia hoitotutkimuksia on toistaiseksi julkaisu vain kolme:
Pienessä kohorttitutkimuksessa 17:lle sairaalahoitoon otetuille potilaille annettiin D-vitamiinia (25 mikrogrammaa/vrk), magnesiumia 150 mg ja B12-vitamiinia 200 mikrogrammaa päivässä. Näitä potilaita verrattiin edeltävästi hoidettuihin 26 potilaaseen. Tutkijat raportoivat, että hoitoryhmän potilaat tarvitsivat merkitsevästi vähemmän tehohoitoa ja happea. Tutkimuksessa on merkittäviä rajoitteita. Rekrytointi tapahtui tammi-huhtikuussa ja on erittäin todennäköistä, että alkupään vertailuryhmän potilaiden hoito ei ollut samanlaista kuin hoitoryhmässä myöhemmin keväällä. Vertailuryhmä oli myös selvästi iäkkäämpi. D-vitamiinipitoisuutta ei mitattu.
Espanjalaisessa satunnaistetussa avoimessa pilottitutkimuksessa 50 Covid-infektion vuoksi sairaalahoitoon otettua potilasta sai suun kautta D-vitamiinivalmistetta (kalsifediol, ensimmäisellä viikolla suuri annos (532+266+266 mikrogrammaa) ja sen jälkeen 266 mikrogrammaa viikossa muun hoidon ohessa. 26 potilaan vertailuryhmä sai tavanomaisen muun hoidon. Tehohoidon tarpeessa oli suuri ero hoitoryhmän eduksi (1/50 vs. 13/26). D-vitamiinihoitoryhmässä ei kukaan kuollut, vertailuryhmässä kuoli 2 potilasta. Ryhmät olivat kohtalaisen samankaltaisia ennen hoitoa, ainoastaan verenpainetautia oli verrokkiryhmässä enemmän. Tässäkään tutkimuksessa D-vitamiinin tasoja ei mitattu ennen hoitoa. Emme siis tiedä olivatko potilaat D-vitamiinipuutteisia vai ei. Tutkimus oli pilottitutkimus meneillään olevalle suuremmalle tutkimukselle. Rekisteri-ilmoituksen mukaan varsinaisen tutkimuksen rekrytointi olisi pitänyt päättyä viime elokuun lopussa mutta sitä ei ole kuitenkaan vielä julkaistu.
(Lisäys 6.12.2020) Vertaisarvioimattomassa käsikirjoituksessa, joka vaikuttaa asialliselta, annettiin jättiannos D-vitamiinia sairaalahoitoon joutuneille koronapotilaille. Lähes 90% saavutti hyvän vitamiinitason. D-vitamiinille ei havaittu tilastollisesti merkittävää vaikutusta mihinkään kliiniseen muuttujaan tässä satunnaistetussa 240 potilaan kaksoissokkotutkimuksessa. Eroa ei havaittu myöskään niillä, joilla oli lähtötilanteessa D-vitamiinin puute. Tämän tutkimuksen rajoitteena on melko pieni potilasmäärä. Lisäksi tutkimuksessa käytettiin suurta kerta-annosta. Tutkimus ei myöskään kerro mitään D-vitamiinin vaikutuksesta ehkäisymielessä.
Avoimet kysymykset
Tutkimusnäytön tulkinta D-vitamiinin osalta on tällä hetkellä haastavaa Covid-infektioon liittyen. Epäsuora näyttö tukee selvästi ajatusta, että D-vitamiinin saannilla olisi erityistä merkitystä Covid-pandemian aikana. Kuitenkin suora näyttö hyödyistä on vain yhden pienen satunnaistetun pilottitutkimuksen varassa. Toinen hoitotutkimuksista on niin heikko laadultaan, ettei sen perusteella voi vetää mitään johtopäätöksiä. (lisäys 6.12.2020) Kolmannessa tutkimuksessa sairaalapotilailla ei massiivisesta D-vitamiinin annoksesta havaittu hyötyä.
Lisäksi vielä ei ole julkaistu yhtään tutkimusta, jossa olisi selvitetty D-vitamiinin vaikutusta Covid-infektion ehkäisyssä, sillä julkaistuissa tutkimuksessa potilaat ovat olleet sairaalahoidossa.
Esitän seuraavaksi viisi kysymystä, jota myös kaipaisivat lisätietoa. Koska tutkimusnäyttöä ei nyt ole vielä kattavasti saatavilla näihin kysymyksiin vastaamiseksi, tuon esiin omia ajatuksiani nykyisen pandemiatilanteen huomioiden.
Riippuuko D-vitamiinin mahdollinen hyöty Covid-pandemian aikana vitamiinin lähtötasosta? Vaikka vastaus vaikuttaa intuitiivisesti selvältä, tähän ei ole varmaa vastausta Covidin yhteydessä, koska nyt tehdyissä hoitotutkimuksissa ei jostakin syystä edes mitattu lähtötasoa. Muiden kuin Covid-hengitystieinfektioiden hoitotutkimuksissa on kuitenkin tullut esiin, että hyötyä saataisiin silloin kun elimistössä on D-vitamiinin puute. Myös kohorttitutkimuksissa vaikea tautimuoto on liittynyt nimenomaan matalaan D-vitamiinitasoon.
Kuinka korkealle veren D-vitamiinitasossa kannattaisi pyrkiä? D-vitamiinin tason ollessa alle 50 nmol/L voidaan puhua D-vitamiinin puutteesta. Valtaosa julkaisuista näyttäisi tavoittelevan tasoa yli 75 nmol/L, mikä on myös mm. Endocrine Society:n käypä hoito –ohjeen mukainen tavoite. Puutokseksi siis luokitellaan taso alle 50 nmol/L ja tavoitetasoksi yli 75 nmol/L. Esimerkiksi Duodecim suosittelee tavoitetasoksi 75 nmol/L osteoporoosipotilaille. Emme kuitenkaan tiedä, mikä olisi ideaalinen taso Covid-pandemian aikana mutta kaiketi rationaalinen tavoite voisi olla juuri tuo yli 75 nmol/L. Aurinkoisena kesäaikana veren D-vitamiinipitoisuus nousee tasolle 100–200 nmol/l.
Pitäisikö D-vitamiinitaso mitata vai kannattaisiko kaikkien käyttää D-vitamiinia normaalia suurempia annoksia pandemian vuoksi? Vastaaminen tähän edellyttäisi, että tietäisimme vastaukset kahteen edelliseen kysymykseen. Mikäli tavoitetaso on korkea, olisi järkevää käyttää normaalia suurempia annoksia ilman mittaamista. Tällä hetkellä ei ole olemassa sellaista näyttöä, jonka perusteella voisi suositella laajoja väestön pitoisuusmittauksia pandemian vuoksi verrattuna siihen, että D-vitamiinin saannista huolehditaan kaikkien osalta. Myös mittaamisen kustannukset tulee ottaa huomioon. Mikäli puolelta Suomen väestöstä mitattaisiin veren D-vitamiinipitoisuus, kustannukset olisivat julkisen sektorin hinnoilla noin 32 MEur ja yksityisessä laboratoriossa noin 160 MEur eikä mittaaminen tietenkään vielä sellaisenaan toisi mitään terveyshyötyä.
Jos lisäannos annetaan kaikille, onko odotettavissa haittoja? D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini ja liian suuri annos voi aiheuttaa myrkytyksen. Eurooppalaisten suositusten perusteella D-vitamiinin annostelu ravintolisänä 100 mikrogrammaan saakka vuorokaudessa on turvallista eikä aiheuta haittavaikutuksia, sillä veripitoisuus ei tällä annoksella nouse liian korkealle. Riski D-vitamiinin haittoihin kasvaa, kun veripitoisuus nousee selvästi, raporteista riippuen tasolle yli 250 – 375 nmol/L. Kohtuullisella annoksella tällaisille tasoille ei päästä. Toisaalta ei ole mitään erityistä perustetta pyrkiä korkeisiin D-vitamiinipitoisuuksiin, sillä niiden hyödyistä ei ole näyttöä eikä korkeiden D-vitamiinipitoisuuksien pidemmän ajan turvallisuudesta ei ole tietoa. D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini ja liian suuri annos voi aiheuttaa myrkytyksen.
Onko Suomen tilanne erilainen kuin muissa maissa? Tilanne on Suomessa D-vitamiinin saannin osalta huomattavasti takavuosista parantunut. Suomessa ja Pohjoismaissa ruoka-aineisiin lisätään D-vitamiinia, väestö syö kalaa ja myös ravintolisänä suositellaan iästä riippuen 10-20 mikrogrammaa vuorokaudessa. Tilanne on Suomessa D-vitamiinin suhteen väestössä parempi, kuin esimerkiksi Espanjassa ja Italiassa, jossa D-vitamiinin puute on hyvin yleistä. Vaikka noissa maissa auringon paistetta on paljon, ikäihmiset pysyvät sisätiloissa. Myös kuumissa maissa ihmiset pysyvät ilmastoiduissa sisätiloissa. Myös tummaihoisilla D-vitamiinin puute on yleisempää. Arabimaissa pukeutumisella on suuri merkitys ja erityisesti naisilla D-vitamiinin puute on yleistä.
Varsinaisia D-vitamiinin puutoksia on suhteellisen vähän mutta vaihtelua tasossa on toki paljon. Suomalaisten D-vitamiinitilanteesta on tutkimustietoa seuraavasti:
Finnravinto 2017 selvityksen mukaan D-vitamiinin päivittäinen saanti jäi alle keskimääräisen tarpeen 14 %:lla miehistä ja 30 %:lla naisista.
Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa vuonna 2011 mitattuna veripitoisuus oli keskimäärin 65 nmol/L.
Toisessa vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa keskimääräinen veren D-vitamiinipitoisuus oli 63 nmol/L miehillä ja 67 nmol/L naisilla vuonna 2012 mitattuna.
Suomalaisten äitien raskauden aikaisia veren D-vitamiinipitoisuuksia mitattiin vuonna 2018 julkaistussa tutkimuksessa ja niiden todettiin olevan keskimäärin 82,4 (keskihajonta 20,3) mmol/L. 96%:lla äideistä D-vitamiinipitoisuus oli yli 50 nmol/L. Ravintolisänä saatu D-vitamiinin määrä oli heillä keskimäärin 16 mikrogrammaa/vrk. Huomionarvoinen havainto oli, että kun äidin veripitoisuus oli yli 125 nmol/L, vauva kasvoi heikommin, mikä ei tue sitä, että kannattaisi pyrkiä kovin korkeisiin vitamiinipitoisuuksiin.
Tarkkaa tietoa ei ole siitä, kuinka monella suomalaisella D-vitamiinin veripitoisuus on alle 75 nmol/l.
Yhteenveto
Tutkimushavainnot tukevat sitä, että riittävästä D-vitamiinin saannista kannattaa pitää huolta erityisesti nyt Covid-pandemian aikana. Normaalistikin Suomessa suositellaan D-vitamiinia ravintolisänä 10-20 mikrogrammaa vuorokaudessa, vaikka söisi suositusten mukaisesti.
Vaikka varsinainen tutkimusnäyttö D-vitamiinin hoitovaikutuksista Covid-infektion suhteen puuttuu, tavanomaista suurempaa D-vitamiinin ravintolisäannosta kannattaa harkita nyt epidemian aikana, sillä kohtuullisen D-vitamiinin lisäannoksen käyttäminen on todettu turvalliseksi.
D-vitamiinin lisäannos 50 mikrogrammaa vuorokaudessa nostaa veripitoisuutta keskimäärin 50 nmol/L. Kun otetaan huomioon myös ruoasta saatava D-vitamiini ja suomalaisten tämän hetken D-vitamiinin veripitoisuus, tällä annoksella lähes jokaisen pitäisi saavuttaa yli 75 nmol/L veren vitamiinitaso ja samalla riski liian suureen annostukseen on olematon.
Raskauden aikana näyttäisi olevan järkevää pysyä nykyisellä saantitasolla, mutta kuitenkin muistaa ottaa suosituksen mukainen D-vitamiinin annos.
On hyvä kuitenkin pitää mielessä, että D-vitamiinitaso ei ole todennäköisesti keskeisin riskin määrittäjä eikä sen vuoksi D-vitamiinikaan tulle olemaan mikään taikaluoti Covid-hoidossa. Vaikka tilastollisesti veren D-vitamiinitason ja Covid-kuolleisuuden välillä on havaittavissa yhteys, kuolemia tapahtuu myös korkeilla D-vitamiinitasoilla ja toisaalta matalan tason omaavista suurin osa selviää infektiosta. Kysymys on lopulta ainoastaan suurentuneesta riskistä.
Tämä ilmiö havainnollistuu oheisessa kuvassa, joka on kopioitu Maghbooli et al tutkimuksesta. Kuvassa infektioon sairastuneet ovat sijoitettu kaavioon iän ja D-vitamiinipitoisuuden mukaisesti. Kuolleet ovat merkitty punaisilla palloilla ja selvinneet valkoisilla. Punainen viiva esittää veren D-vitamiinin raja-arvoa 75 mmol/L ja oranssi viiva raja-arvoa 50 mmol/L.
Tilastollisesti yli 75 mmol/L tason omaavilla on pienempi riski kuolla infektioon kuin rajan alla olevilla. Kuitenkin kuolemia visuaalisesti (eli ns. bloody obvious testillä) arvioituna on jokseenkin tasaisesti molempien raja-arvojen kummallakin puolella.
Kysyin julkaisun kirjoittaneilta tutkijoilta, oliko D-vitamiinipitoisuus jatkuvana muuttujana (siis ei jaettuna kahteen luokkaan 75 mmol/L raja-arvon mukaan) tilastollisesti yhteydessä kuolleisuuteen. Tutkijat vastasivat, että ei ollut. Tämä sopii myös visuaaliseen vaikutelmaan. Kuolemien taustalla on monia tekijöitä ja D-vitamiini on lopultakin vain yksi niistä.
Parhaillaan on meneillään ainakin 8 hoitotutkimusta, joiden tuloksia kannattaa seurata (luettelo on alla). Niiden perusteella nämäkin johtopäätökset tulevat vielä lähes varmasti muuttumaan.
Meneillään olevat keskeiset tutkimukset, joiden tuloksia kannattaa seurata:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04334005 Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. 625 mikrogramman kerta-annos Covid-infektioon sairastuneilla. Tutkimuksen tuli päättyä 30. kesäkuuta mutta tuloksia ei ole vielä raportoitu.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04363840 Satunnaistettu avoin tutkimus. Aspirin ja D-vitamiini Covid-infektoituneilla. Tavoitteena 1080 potilasta joulukuun 2020 loppuun mennessä. Päätemuuttujana sairaalahoito.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04335084 Satunnaistettu kaksoissokkotutkimus 600 terveydenhuollon työntekijöillä Covid-infektion ehkäisyssä. Aktiiviryhmässä hoitona hydroksiklorokiini, C vitamiini, D-vitamiini ja sinkki. Arvioitu päättymisaika syyskuu 2021.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351490 Satunnaistettu avoin tutkimus 3140 ikääntyneellä henkilöllä (sinkki + D-vitamiini), joilla on todettu Covid-infektio. Arvioitu päättymisaika heinäkuu 2020.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04344041 Satunnaistettu avoin tutkimus 260 henkilöllä, joilla on todettu Covid-infektio. Verrataan suurta ja pientä D-vitamiinin kerta-annosta. Arvioitu päättymisaika toukokuu 2021.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366908 Satunnaistettu avoin tutkimus 1008 henkilöllä, joilla on todettu Covid-infektio. Satunnaistetaan kalsifidiol- tai tavanomaiseen hoitoon. Arvioitu päättymisaika elokuu 2020. (tämä on jo julkaistun pilottitutkimuksen varsinainen tutkimus)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04386850 Satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus 1500 henkilöllä. Osalla potilaista on todettu Covid-infektio, osalla henkilöistä tutkitaan infektion ehkäisyä. Tutkittavat satunnaistetaan D-vitamiini- (25 mikrogrammaa päivässä) tai tavanomaiseen hoitoon. Erikseen satunnaistetaan ne, joilla on veripitoisuus alle tai yli 25 nmol/L. Arvioitu päättymisaika maaliskuu 2021.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04385940 Satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus 64 henkilöllä. Potilailla on todettu Covid-infektio. Osa saa suurta D-vitamiinin annosta (1250 mikrogrammaa x 2, 1. viikolla ja sen jälkeen kerran viikossa) ja osa pientä (25 mikrogrammaa päivässä). Arvioitu päättymisaika joulukuu 2020.
Viime keväänä Covid-pandemian saapuessa Suomeen nettikeskusteluissa väitettiin, että C-vitamiini olisi varsinainen ihmelääke Covid-infektioon.
Koska potilaita hoitavat lääkärit olivat pidättyväisiä C-vitamiinin käyttämisessä sairaaloissa Covid-infektion hoitona, syntyi salaliittoväitteitä. Niissä väitettiin, että C-vitamiini on liian halpa lääke eikä sitä sen vuoksi haluta käyttää, vaikka olisi tehokas. Sen sijaan väitettiin haluttavan hyödyttää lääketeollisuutta käyttämällä kalliimpia lääkkeitä.
Todellisuudessa lääkärit tietenkin käyttävät sitä hoitoa, joka on tehokasta. Vielä parempi, jos lääke on halpaa, sillä lääkärit eivät mitenkään hyödy kalliista lääkkeistä. Pidättyväisyyden todellisena syynä oli se, että C-vitamiinin käytölle Covid-infektion hoidossa ei väitteistä huolimatta ollut riittävää näyttöä.
Niinpä suurten C-vitamiiniannosten käyttämiseen Covid-potilaiden hoidossa suhtauduttiin yleisesti kriittisesti eikä hoitokäytäntö levinnyt laajemmin terveydenhuoltoon.
Tästä riippumatta tietenkin suositeltiin huolehtimaan riittävästä C-vitamiinin saannista, sillä riittävä vitamiinien saanti on joka tapauksessa terveydelle tärkeää.
Nyt tuosta kiistelystä on kulunut puoli vuotta. Millainen on tutkimusnäyttö C-vitamiinin osalta tänään? Olisiko nyt perusteita käyttää C-vitamiinia Covid-infektion hoidossa?
Viime keväänä Covid-pandemian saapuessa Suomeen nettikeskusteluissa väitettiin, että C-vitamiini olisi varsinainen ihmelääke Covid-infektioon.
Koska potilaita hoitavat lääkärit olivat pidättyväisiä C-vitamiinin käyttämisessä sairaaloissa Covid-infektion hoitona, syntyi salaliittoväitteitä. Niissä väitettiin, että C-vitamiini on liian halpa lääke eikä sitä sen vuoksi haluta käyttää, vaikka olisi tehokas. Sen sijaan väitettiin haluttavan hyödyttää lääketeollisuutta käyttämällä kalliimpia lääkkeitä.
Todellisuudessa lääkärit tietenkin käyttävät sitä hoitoa, joka on tehokasta. Vielä parempi, jos lääke on halpaa, sillä lääkärit eivät mitenkään hyödy kalliista lääkkeistä. Pidättyväisyyden todellisena syynä oli se, että C-vitamiinin käytölle Covid-infektion hoidossa ei väitteistä huolimatta ollut riittävää näyttöä.
Niinpä suurten C-vitamiiniannosten käyttämiseen Covid-potilaiden hoidossa suhtauduttiin yleisesti kriittisesti eikä hoitokäytäntö levinnyt laajemmin terveydenhuoltoon.
Tästä riippumatta tietenkin suositeltiin huolehtimaan riittävästä C-vitamiinin saannista, sillä riittävä vitamiinien saanti on joka tapauksessa terveydelle tärkeää.
Nyt tuosta kiistelystä on kulunut puoli vuotta. Millainen on tutkimusnäyttö C-vitamiinin osalta tänään? Olisiko nyt perusteita käyttää C-vitamiinia Covid-infektion hoidossa?
C-vitamiinin vaikutukset infektioissa
Ennen kuin pureudumme C-vitamiinin käyttöön Covid:ssa, on syytä kerrata se, mitä tiedämme C-vitamiinista muiden infektioiden hoidossa.
C-vitamiini on antioksidantti mutta sillä on monia muitakin vaikutuksia elimistössä mm. immuunitoimintaan. C-vitamiinilla on myös viruksia estävää vaikutusta. Infektion yhteydessä verenkierron C-vitamiinipitoisuudet laskevat voimakkaasti ja C-vitamiinin tarve kasvaa.
Siten ainakin teoreettiset perusteet kokeilla C-vitamiinihoitoa infektioissa on olemassa.
C-vitamiinilisästä eli normaalin tarpeen ylittävästä annostuksesta on paljon tutkimuksia tavallisen flunssan yhteydessä. Tuoreen meta-analyysin ja Cochrane-katsauksen perusteella tutkimustulokset voidaan tiivistää seuraavasti:
C-vitamiinilisä ei ehkäise flunssan syntymistä. Kuitenkin rajun liikuntasuorituksen yhteydessä, kuten esim. maratonjuoksun, siitä voisi olla hyötyä flunssan estossa.
Flunssan hoidossa C-vitamiinin on havaittu lyhentävän flunssan kestoa 8–14 prosenttia eli noin puoli päivää. Havaintoja ei ole kuitenkaan kyetty vahvistamaan, kun käytetään suurta C-vitamiiniannosta. Täten tilanne C-vitamiinin suhteen flunssan hoidossa on edelleen epäselvä.
Viime vuosina kiinnostus on kohdistunut vakaviin infektioihin. Tehohoidossa on kokeiltu jopa yli 10 000 milligramman C-vitamiiniannoksia vuorokaudessa suoraan suoneen annettuna (normaali vuorokausiannos on 100 milligrammaa). Tehohoidossa tulokset ovat olleet vaihtelevia. Pienten tutkimusten havaintojen perusteella on tehty johtopäätöksiä eri suuntiin. Hemilä ym. meta-analyysissä C-vitamiinin käytöstä tehohoidossa 12 tutkimuksessa 1766 potilaalla todettiin hieman hyötyä. Tehohoidon kesto lyheni 8%.
Sen jälkeen on julkaistu satunnaistettuja tutkimuksia, joissa hyötyä ei kyetty osoittamaan verenmyrkytyksessä 216:lla teho-osastohoidossa olevalla potilaalla eikä toisessa tutkimuksessa 80 verenmyrkytyspotilaalla. Kolmannessa tutkimuksessa 167 verenmyrkytystä ja vakavaa hengitysvajausta sairastavaa potilasta satunnaistettiin suuriannoksiseen C-vitamiini- ja lumehoitoon. C-vitamiini ei parantanut tutkimuksen ensisijaisia päätemuuttujia kuten elintoimintoja eikä tulehdusmittareita.
Tarvetta lisänäyttöön C-vitamiinin tehosta verenmyrkytyksen hoidossa tai yleisemmin tehohoidossa on edelleen ennen kuin asiasta saadaan varmuutta.
C-vitamiini ja Covid-infektio
Vaikka suoneen annetulla C-vitamiinilla olisi vaikutusta esimerkiksi verenmyrkytyksen tehohoidossa, siitä ei tietenkään voi suoraan päätellä, että se tehoaisi Covid-infektiossa, koska sairaudet eroavat paljon toisistaan.
Edellä kuvattujen havaintojen perusteella on kuitenkin ymmärrettävää, että C-vitamiinin mahdollisia vaikutuksia pohdittiin myös Covid-infektion yhteydessä, hoitoja kokeiltiin ja tutkimuksia käynnistettiin.
Lisätukea C-vitamiinin mahdollisesta roolista vakavissa Covid-infektioissa antoi havainto, että veren C-vitamiinitasot olivat hyvin matalat lähes kaikilla Covid-potilailla. Havainto tukisi sitä, että tarvetta C-vitamiinilisälle voisi olla. Tämän havainnon perusteella ei tietenkään voida tietää, ovatko matalat tasot sairauden syy/pahentaja vai seuraus. Tiedämme muutoinkin, että veren C-vitamiinitaso laskee vakavissa infektioissa.
Tähän päivään mennessä on julkaistu lukuisa määrä pääkirjoituksia, kommentteja ja katsauksia C-vitamiinin mahdollisesta roolista Covid-19 hoidossa. Toistaiseksi varsinaisia tutkimuksia on kuitenkin julkaistu varsin vähäinen määrä. Olen tähän koostanut niistä ne, jotka löytyivät PubMed:n Covid-arkistosta.
Ensimmäinen kannanotto C-vitamiiniin oli ns. Shanghai Expert Panelin maaliskuussa 2020 julkaisema suositus. Siinä C-vitamiinia suositeltiin suurina annoksina Covid-potilaille. Suositus luultavasti perustui noin 50 potilaan hoitokokemuksiin. Niissä havaittiin hapetustilanteen paranemista. Varsinaista tutkimusjulkaisua en löytänyt mutta raportti löytyy tästä (kiinankielisen tekstin saa käännettyä google kääntäjällä). Tutkimuksessa ei ilmeisesti ollut kontrolliryhmää, joten hoidon tehosta ei saa luotettavaa käsitystä. Raportissa suositeltiin myös (hydroksi)klorokiinia ja monia muita lääkkeitä sekä kiinaisia yrttejä, raparperia ja kateenkorvauutetta.
Heinäkuussa 2020 tutkijat raportoivat potilastapauksen, jossa potilasta hoidettiin C-vitamiinilla ja he havaitsivat hänen toipuvan vakavasta tilanteesta.
Elokuussa 2020 julkaistussa tapaussarjassa kuvattiin 17 potilaan sarja, joille oli annettu C-vitamiinihoitoa Covid-infektioon. Tutkijat havaitsivat tulehdusmuuttujien korjaantumista ja lisähapen tarpeen vähenemistä ja tutkijat yhdistivät sen C-vitamiinin annosteluun. Vertailuryhmää ei kuitenkaan ollut, joten tapauksista ei voi päätellä, johtuiko tilan korjaantuminen C-vitamiinista vai siitä huolimatta. Potilaiden taudin kehittymisen kaari oli Covid-infektiolle tyypillinen ja kuolleisuus oli 12%.
Syyskuussa 2020 julkaistussa pilottitutkimuksessa havaittiin, että C- ja D-vitamiinien tasot olivat matalia vakavaan Covid-infektioon sairastuneilla 21 potilaalla. Korkeampi ikä oli riskitekijä kuolleisuudelle mutta matala C-vitamiinitaso taas ei. Kun monimuuttujamalliin otettiin mukaan sekä ikä että C-vitamiinitaso, kumpikaan ei ollut yhteydessä suurentuneeseen kuolleisuuteen. Vaikka tulos oli negatiivinen, potilaiden pienen määrän vuoksi tutkimus ei kykene sulkemaan pois C-vitamiinin yhteyttä vakavaan tautimuotoon. Lisäksi on hyvä pitää mielessä, että matalan C-vitamiinitason yhteys vakavaan tautimuotoon ei tietenkään sellaisenaan todistaisi, että hoidosta saataisiin hyötyä ilman, että vaikutus havaittaisiin asianmukaisessa tutkimuksessa.
Yhteenveto
Vakuuttava tutkimusnäyttö siis edelleen puuttuu C-vitamiinin vaikutuksista Covid-infektioissa. Toistaiseksi julkaistut tutkimukset ovat pieniä pilottihankkeita, joista puuttuu kontrolliryhmä. Ilman kontrolliryhmää ei annetun hoidon tehosta voida todeta mitään luotettavaa. Taudin kulku on hyvin yksilöllistä ja tila muuttuu nopeasti pahentuen ja sitten parantuen.
Vaikka houkutus on suuri, on syytä olla tekemättä johtopäätöksiä yksittäisten tapausten perusteella ja ilman asianmukaista kontrollihoitoa. Tämän on selvästi osoittanut (hydroksi)klorokiinin tapaus, jossa alun havaintojen perusteella alettiin hoitaa, vaikka näyttö puuttui. Näyttöä tehosta ole edelleenkään todistettu ja hoidot ovat useimmissa sairaaloissa vähin äänin lopetettu.
Tapaushavainnot ovat ilman muuta kiinnostavia ja jatkotutkimuksiin kannustavia mutta niiden perusteella ei voida vielä ottaa kantaa siihen, kannattaako Covid-tehopotilaita laajemmin hoitaa suurilla C-vitamiiniannoksilla.
Tähän johtopäätökseen ovat tulleet myös muut tutkimusnäyttöä analysoineet tutkijat.
Australialais-Brittiläinen tutkijaryhmä totesi heinäkuun 2020 lopussa, että ei ole tutkimusnäyttöä siitä, että C-vitamiinilla voisi ehkäistä Covid-infektiota. Vakavassa hengitystieinfektiossa C-vitamiini saattaisi lyhentää sairauden kestoa, mutta kunnollinen näyttö aiheesta edelleen puuttuu.
Brasilialais-amerikkalais-brittiläinen ryhmä taas totesi syyskuussa 2020, että riittävää näyttöä ei ole mutta vihjeitä siihen suuntaan olisi, että C-vitamiinihoitoa voisi yksilöllisesti arvioituna kokeilla.
Ns. jatkuvasti päivittyvässä katsauksessa C-vitamiinihoidon merkityksestä Covid-infektiossa espanjalais-columbialais-chileläinen ryhmä keräsi kaikki satunnaistetut tutkimukset. He totesivat, että heinäkuussa 2020 julkaistussa raportissaan, että havaituista 95 julkaisusta yksikään ei täyttänyt tavanomaisia vaatimuskriteereitä, joiden perusteella C-vitamiinihoidon tehoa voisi arvioida. Lohdullinen havainto oli, että he löysivät 13 satunnaistettua tutkimusta, joissa asiaa parasta aikaa tutkitaan.
C-vitamiinihoidon puolesta puhuu se, että se on hyvin siedettyä. Suurilla annoksilla on tosin havaittu kaksi potilasta, joille syntyi C-vitamiinista oksalaatin kertymisen aiheuttama munuaisvaurio. Muut haittavaikutukset ovat olleet vähäisiä, lähinnä vatsavaivoja, ripulia ja pahoinvointia.
Jäämme siis edelleen odottamaan lisää tutkimusnäyttöä siitä, onko C-vitamiinilla roolia Covid-infektion hoidossa. Alla olevan käynnissä olevien tutkimusten luettelon perusteella lisätietoa pitäisi olla tulossa lähikuukausina.
Joka tapauksessa riittävästä C-vitamiinin saannista kannattaa pitää huolta, olipa Covid-infektiota tai ei.
(Lisätty 16.2.2021) 12.2.2021 julkaistussa tutkimuksessa C-vitamiinilla ja sinkillä ei saatu hyötyä polikliinisesti hoidetuilla Covid-potilailla. Kyseessä avoin mutta satunnaistettu monikeskustutkimus. Keskeytettiin, kun hyötyä ei enää ollut odotettavissa.
Menossa olevia C-vitamiini-Covid-tutkimuksia
Tässä on lueteltu joitakin meneillään olevia tutkimuksia, joissa C-vitamiinihoidon tehoa tutkitaan.
IRCT20190917044805N2 Effects of High-dose Vitamin C on Treatment, Clinical Symptoms and Laboratory Signs of Iranian COVID-19 Patients: A Double Blind Randomized Clinical Trial. Iranian Registry of Clinical Trials, 2020.
ChiCTR2000029768 A randomized, open, controlled trial for diammonium glycyrrhizinate enteric-coated capsules combined with vitamin C tablets in the treatment of common novel coronavirus pneumonia (COVID-19) in the basic of clinical standard antiviral treatment to evaluate the safety and efficiency. Chinese Clinical Trial Registry, 2020.
NCT04347889 Prophylactic Hydroxychloroquine vs Vitamin C in Healthcare Workers: RCT. Clinicaltrials.gov, 2020
IRCT20200324046850N5 Study of the effect of Vitamin C on duration of hospital stay in patients with Covid-19. Iranian Registry of Clinical Trials, 2020.
IRCT20200411047025N1 Evaluation of effectiveness of Intravenous vitamin c in Patients with COVID-19 Referred to Imam Khomeini Hospital: a clinical trial. Iranian Registry of Clinical Trials, 2020.
ChiCTR2000030135 Cancelled by the investigator: A randomized controlled trial for high-dose Vitamin C in the treatment of severe and critical novel coronavirus pneumonia (COVID-19) patients. Chinese Clinical Trial Registry, 2020.
IRCT20151228025732N52 A study on melatonin and Vitamin C and zinc efficacy in patients with COVID19 hospitalized in intensive care unit of Semnan Kowsar Hopsital. Iranian Registry of Clinical Trials, 2020.
NCT04342728 COVID-19 Using Ascorbic Acid and Zinc Supplementation. Clinicaltrials.gov, 2020.
NCT04344184 Early Infusion of Vitamin C for Treatment of Novel COVID-19 Acute Lung Injury (EVICT-CORONA-ALI). Clinicaltrials.gov, 2020. Vitamin C for COVID-19: A living systematic review doi: 10.5867/medwave.2020.06.7978 2 / 2
NCT04264533 Vitamin C Infusion for the Treatment of Severe 2019-nCoV Infected Pneumonia. Clinicaltrials.gov, 2020.
NCT04363216 Pharmacologic Ascorbic Acid as an Activator of Lymphocyte Signaling for COVID-19 Treatment. Clinicaltrials.gov, 2020.
NCT03680274 Lessening Organ Dysfunction With VITamin C. Clinicaltrials.gov, 2020.
ChiCTR2000032400 the efficacy and safety of high dose intravenous vitamin C in the treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19): a prospective, randomize, controlled trial. Chinese Clinical Trial Registry, 2020
juhani knuuti 