Sairauksien ennaltaehkäisy on terveydenhuollon perusta. Tavallisin ennaltaehkäisyn keino on tiedon tarjoaminen terveyttä edistävistä elintavoista. Tällaisia ovat mm. ravitsemussuositukset, suositukset liikunnan määristä sekä tunnettujen riskitekijöiden vähentämisestä. Viime mainittuihin kuuluvat mm. tupakoinnin lopettaminen ja alkoholin käytön vähentäminen.
On ilmeistä, että tällä rintamalla on saatu paljon aikaiseksi. Esimerkiksi kansantautimme sepelvaltimotaudin osalta on saatu noin 80% ikävakioitu vähenemä esiintyvyydessä. Vähenemästä yli puolet selittyy riskitekijöiden vähentymisellä.
Toisaalta on käynyt selväksi, että pelkällä valistuksella ei saada ennaltaehkäisyä riittävän tehokkaaksi. Esimerkiksi väestön lihomisen ja liikkumattomuuden seurauksena tyypin 2 diabetes lisääntyy valistuksesta huolimatta. Diabetes on merkittävä riskitekijä mm. sepelvaltimotaudille.
Väestön seulonnalla voisi löytää sairaudet alkuvaiheessa ja niihin voidaan tehokkaasti puuttua ja parhaimmassa tapauksessa estää taudin kehittyminen vakavammaksi.
Käytössä olevia seulontoja ovat mm. rintasyövän seulonta mammografialla, PAPA-kokeet kohdunkaulasyövän varhaisen vaiheen havaitsemiseksi sekä joissakin maissa aktiivinen paksusuolen muutosten tähystysseulonta sekä aortan valtimolaajentumien seulonta. Lisäksi eturauhassyövän seulontaa on tutkittu ja esitetty.
Valtimosairaudet ovat edelleen yleisiä ja sepelvaltimotauti on yksi keskeisimmistä tappajista Länsimaissa. Miksi emme seuloisi sitä? Voisi kuvitella, että tällaisella seulonnalla saataisiin merkittäviä kansanterveydellisiä hyötyjä.
Jotta tuohon kysymykseen voisi vastata, on hyvä aluksi tarkastella seulonnan yleisiä vaatimuksia. Tämän perusteella voi sitten ottaa tarkemmin kantaa myös sepelvaltimotaudin seulonnan järkevyyteen.
Seulonnan yleiset edellytykset ovat:
- Sairauden, jota seulotaan, tulee olla riittävän yleinen
- Sairauden varhainen toteaminen on hyödyllistä
- Käytetty testi kykenee luokittelemaan henkilöt riittävän luotettavasti matalan ja korkean riskin ryhmiin
- Testin tulos tulee vaikuttaa hoitoon ja myös hoidon tulisi parantaa seulotun ryhmän ennustetta
- Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta
Sairauden, jota seulotaan, tulee olla riittävän yleinen
Vaikka sepelvaltimotaudin ikävakoitu esiintyvyys on huomattavasti vähentynyt viime vuosikymmenien aikana, se on edelleen suurin tappaja länsimaissa. Se on edelleen riittävän yleinen väestössä seulonnan toteuttamiseksi, vaikka taudin toteamisikä onkin siirtynyt selvästi myöhemmäksi.
Sairauden varhainen toteaminen on hyödyllistä
Sepelvaltimotauti kehittyy hitaasti vuosikymmenien aikana. Suurella osalla potilaista sepelvaltimotaudin ensimmäinen oire on sydäninfarkti tai äkkikuolema. Tämän vuoksi potilaiden löytäminen ja hoitaminen ajoissa voidaan olettaa olevan hyödyllistä ja näin seulonnalle olisi kyllä perusteet.
Käytetty testi kykenee luokittelemaan henkilöt riittävän luotettavasti matalan ja korkean riskin ryhmiin
Perinteisesti oireettoman henkilön valtimotautiriskiä arvioidaan käyttämällä riskilaskureita, kuten Framingham Risk Score tai eurooppalainen SCORE (tarkempaa tietoa, ks. aikaisempi kirjoitukseni).
Riskilaskurit kykenevät luokittelemaan henkilön riskiä riskitekijöihin perustuen (esim ikä, sukupuoli, verenpaine, kolesteroli, tupakointi). Luokittelu on sinänsä toimivaa ja luotettavaa väestötasolla.
Kuitenkin näihin riskitekijöihin perustuva luokittelu ei yksilötasolla ole kovinkaan tehokasta. Parhaimmillaankin päästään tilanteeseen, jossa henkilöt voidaan luokitella kuuluvaksi muutamaan riskiryhmään.
Haasteena on, että korkeimmankin riskiryhmän henkilöistä vain pieni osa saa sepelvaltimotaudin diagnoosin tai sydäntapahtuman. Toisaalta myös matalan riskin ryhmässä, jossa suhteellinen riski on pieni, voi olla lukumääräisesti paljon sydäntapahtumia, kun tähän ryhmään kuuluu merkittävä osa väestöstä.
Lisäksi matalimman ja korkeimman ryhmän väliin jää valtava joukko ihmisiä, joilla on jotain riskitekijöitä mutta he eivät ole suuressa riskissä. Erityisesti heidän osaltaan riskilaskurit eivät kunnolla kykene erottelemaan niitä, jotka saavat sydäntapahtuman niistä, jotka eivät saa.
Perinteisten riskitekijöiden lisäksi on löydetty satoja muita tekijöitä, jotka kykenevät ennustamaan sydäntapahtuman riskiä (Kuva 1). Tyypillisesti näitä tekijöitä mitataan verinäytteistä ja niitä kutsutaan biomarkkereiksi.
Kuva 1. Sepelvaltimotaudin seulontaan käytettyjä menetelmiä
Tällaisia ovat mm. CRP, Lp(a), homokysteiini, erilaiset lipoproteiinien alatyypit ja niiden suhteet. Lisäksi viime aikoina Suomessa on ollut esillä veren Keramidit (lue myös
kirjoitukseni Hertta-testistä).
Viimeksi noin viikko sitten Helsingin sanomat uutisoi toisesta suomalaisesta
NMR-metabolomiikkaan perustuvasta testistä. Lähes viikoittain mediassa raportoidaan uudesta biomarkkerista, jolla väitetään olevan kykyä ennustaa sydäntapahtumia.
Useimmilla näillä on kyllä tutkitusti kykyä antaa tietoa valtimotaudin riskistä klassisten riskitekijöiden lisäksi. Lisämittaukset kyllä sinänsä saattavatkin toimia paremmin kuin laajassa käytössä olevat perinteiset riskitekijät.
Niiden laajamittaiseen käyttöön liittyy kuitenkin haasteita saatavuuden ja kustannusten muodossa. Keskeisin haaste on kuitenkin niiden lisätehossa erotella ne jotka saavat sydäntapahtuman niistä, jotka eivät saa, kuten
edellisessä Hertta-testiin liittyvässä kirjoituksessa kuvasin.
Erottelun tehoa voidaan tarkastella alla olevan ns. ROC-käyrän avulla (Kuva 2). Jos testin käyrä kulkee kuvaajassa näkyvän vihreän viivan mukaisesti, sillä ei ole lainkaan luokittelutehoa. Jos se taas kulkee sinisen käyrän mukaisesti, se on lähes ideaalinen. Testin kokonaistehoa voidaan arvioida käyrän alle jäävällä pinta-alalla. Ideaalitilanteessa pinta-ala on 1.0.
ROC-käyräesimerkit seulonnan tehosta
Kuvaajassa mustalla viivalla on esitetty perinteisen Framingham Risk Scoren tuottama käyrä. Punaisella on esitetty käyrä, kun otetaan huomioon edellä kuvattu
NMR-metabolomiikkaan perustuva riskin arvio.
Voidaan kyllä havaita, että on totta, että tällä mittauksella on parempi erottelukyky kuin riskilaskurilla (punaisen käyrän alle jäävä pinta-ala on suurempi kuin mustan). Tuo ero ei kuitenkaan ole kovinkaan merkittävä. Testin NRI-arvo on 17.6% eli tuon verran paremmin luokittelu riskiryhmiin paranee käyttämällä lisäksi tätä testiä perinteisen riskilaskurin lisäksi.
Vastaavasti myös esim
Hertta-testin NRI-arvo on ollut potilasryhmästä riippuen 7,5-17%.
Genetiikkaan perustuvat testit ovat myös tutkimuksen kohteena mutta niiden osalta tilanne ei tänään ole edellä kuvattuja merkittävästi parempi.
Tällä hetkellä uudet biomarkkerit eivät siis yksinään riitä luokittelemaan ihmisiä riskiryhmiin riittävän tehokkaasti, että niitä kannattaisi käyttää väestön seulontaan, puhumattakaan siitä, että niiden perusteella voisi päättää oireettomien henkilöiden hoidosta muutoin kuin elintapoja muuttamalla.
Saadaanko kuvantamisella lisätietoa?
Edellä kuvatut riskilaskurit ja biomarkkerit perustuvat koko elimistön yleiseen tilanteeseen eivätkä kerro suoraan mitään sydämen verisuonten tilanteesta. Kuvantamisella taas voidaan suoraan tutkia niiden tilaa.
Haasteena on, että useimmat kuvantamistekniikat ovat suunniteltu oireellisten potilaiden tutkimiseen. Tällöin sairauden todennäköisyys on huomattavasti suurempi ja tällöin myös vaativimpien ja kalliimpien tekniikoiden käyttö on perusteltua ja kustannustehokasta.
Seulonnassa käytettävä kuvantaminen tulisi olla halpaa, laajasti saatavissa ja potilaalle helppoa ja nopeaa.
Tutkimuksissa monilla kuvantamistekniikoilla on kyllä todettu olevan kyky erotella riskiryhmät paremmin kuin riskilaskureilla. Kuitenkin useimmmiten niiden erotteluteho on jäänyt vaatimattomaksi. Alla olevassa kuvassa 3 on esitetty muutaman valitun tekniikan ja biomarkkerin ROC-käyrät.
Kuva 3. Tavallisten riskimarkkereiden ja kuvantamisen ROC-käyrät
Niistä käy esiin, että kuvantaminen tai valitut biomarkkerit eivät ole kovinkaan tehokkaita luokittelemaan ihmisiä riskiryhmiin.
Poikkeuksena on sepelvaltimoiden kalkkikuvaus. Kalkkikuvauksessa mitataan suoraan sepelvaltimoissa oleva kalkkeutumien määrä.
Tekniikka perustuu röntgentietokonekuvaukseen, jossa sepelvaltimoissa olevat kalkkikertymät mitataan suoraan. Koska tutkimuksessa ei käytetä varjoainetta ja se kestää vain muutaman sekunnin, se soveltuu seulontaan.
Sepelvaltimoiden kalkkikertymien tiedetään korreloivan hyvin sepelvaltimoiden ateroskleroosiin vaikkakaan itse valtimoiden kalkki ei ole varsinainen vaaratekijä.
Lisäämällä kalkkikuvaus saadaan riskin arvioon huomattava tarkennus verrattuna riskilaskuriin. NRI-arvo on 66% ja luokittelussa päästään jo 78% tarkkuuteen sydäntapahtumien ennustamisessa.
Alla olevasta kuvasta 4 lisäksi havaitaan, että kalkkikuvaus antaa luokitteluvoimaa kaikissa riskilaskurin ryhmissä. Korkea kalkkimäärä on merkki korkeasta riskistä, olipa riskilaskurin arvo mikä hyvänsä ja vastaavasti myös puuttuva valtimokalkki on merkki matalasta riskistä, olipa riskilaskurin arvo mitä hyvänsä.
Käytännössä väestössä suurin hyöty saadaan silloin kun riskilaskuri antaa kohtalaisen riskin. Tällöin kalkkimäärä antaa merkittävää lisätietoa ja kykenee paremmin luokittelemaan henkilöt matalan ja korkean riskin ryhmiin.
Kuva 4. Kalkkiluvun ja riskilaskurin tiedot täydentävät toisiaan.
Testin tulos tulee vaikuttaa hoitoon ja myös hoidon tulisi parantaa seulotun ryhmän ennustetta
Edellä kuvattu tilanne vaikuttaa jo kohtalaisen hyvältä sepelvaltimotaudin seulontaa ajatellen. Neljäs vaatimus tuottaa kuitenkin haasteen.
On olemassa vain 3 satunnaistettua tutkimusta ei-diabeetikoilla, joilla kalkkikuvausta on käytetty seulonnassa. Tutkimukset ovat lueteltu kirjoituksen lopussa.
Yksityiskohtiin menemättä voi niiden tulokset tiivistää seuraavasti:
- tutkimusten henkilömäärä ja sydäntapahtumien määrä (voima) eivät ole olleet riittäviä osoittamaan seulonnan vaikutusta sydäntapahtumiin.
- Seuranta on ollut liian lyhyt
- Seulonnan tulos ei ole vaikuttanut seulottujen hoitoon
Ainoastaan St Francis Heart Studyssa saatiin trendi (p=0.08) sydäntapahtumien vähenemisestä seulontaryhmässä. Tosin lisäanalyysissä niillä henkilöillä, joilla oli korkea kalkkiluku (yli 400) saatiin seulontaryhmään merkittävästi parempi ennuste.
Voi tuntua yllättävältä mutta St Francis Heart Studya lukuun ottamatta, ei tutkimuksissa aina edes pyritty aktiivisesti ohjaamaan riskitekijöiden vähentämistä ja hoitoja seulontatuloksen perusteella. Tämän vuoksi ei ole myöskään yllättävää, että seulonnalla ei saatu selvää vaikutusta sydäntapahtumiin. EISNER-tutkimuksessa saatiin seulonnalla riskitekijöitä kyllä pienennettyä.
Tyypin 2 diabeetikoilla on tehty 5 tutkimusta, jossa sepelvaltimotautia on pyritty seulomaan kuvantamistesteillä ja rasituskokein.
Diabetesta pidetään hyvin merkittävänä sepelvaltimotaudin riskitekijänä, jonka vuoksi diabetespotilaiden seulontaa on pidetty luonnollisena. Sepelvaltimotauti on usein diabeetikoilla oireeton ja ns. hiljaista sydänlihaksen hapenpuutetta on havaittu noin neljänneksellä oireettomista diabeetikoista.
Tuoreessa (vielä julkaisemattomassa) meta-analyysissä (Clerc OF et al) saatiin seulonnalla aikaiseksi merkittävästi pienempi sydäntapahtumariski diabeetikoilla. Tämä kokonaisriskin vähenemä johtui vähenemisestä ei-kuolemaan johtaneissa sydäninfarkteissa sekä sydämen vajaatoiminnan sairaalahoitojaksoissa. Merkittävää vaikutusta ei havaittu kuolleisuudessa.
Kuva 5. Diabeetikoilla tehty meta-analyysi sepelvaltimotaudin seulonnasta
Näitäkin tutkimuksia tarkastelemalla voi havaita seuraavat keskeiset haasteet: 1) sydäntapahtumien määrä oli vähäinen tutkituissa ryhmissä ja 2) seulonnan jälkeen diabeetikoiden riskitekijöihin ei useimmiten saatu huomattavaa muutosta.
Seulonnan tulisi olla kustannustehokasta
Kun seulonnan tehosta on suhteellisen niukalti näyttöä, on kustannustehokkuudesta sitä vielä vähemmän. Ainoastaan St Francis Heart Study selvitti seulonnan kustannustehokkuutta ja siinä seulonta oli kustannusneutraalia.
Vaikka suuren riskin henkilöillä erilaiset jatkotutkimukset lisääntyivät, tämä kompensoitui vähäisemmillä jatkotutkimuksilla matalan riskin ryhmässä. Tämä siis tarkoittaa sitä, että seulonta auttoi kohdistamaan jatkotutkimukset paremmin niitä tarvitseviin henkilöihin mutta varsinaisesti rahaa ei seulonnalla säästynyt.
Yhteenveto
Sepelvaltimotaudin osalta moni seulonnan edellytyksistä täyttyy. Vaikka yhdistämällä perinteiset riskilaskurit ja kalkkikuvantaminen saadaan huomattava parantuminen riskihenkilöiden havaitsemisessa, tilanne ei ole vieläkään lähestulkoonkaan ideaalisella tasolla. Parhaimmillaan päästään siis 78% luokittelutarkkuuteen yhdistämällä riskilaskuri ja sepelvaltimoiden kalkkikuvaus.
Haasteena seulonnan laajamittaiseen käyttämiseen kuitenkin on, että vahvaa näyttöä siitä, että seulonnalla saataisiin merkittävää vaikutusta kuolleisuuteen ja sydäntapahtumiin ei ole vielä saatu. Tehdyt tutkimukset kyllä antavat viitettä, että seulonnasta voisi olla hyötyä.
Toistaiseksi tutkittujen määrät ovat olleet liian pieniä, seuranta-aika liian lyhyt ja valittujen henkilöryhmien riski on ollut liian pieni. Lisäksi seulonnan löydöksellä ei ole aina saatu (tai edes yritetty) vaikutusta riskitekijöihin.
Tulevaisuudessa uusien riskinarvioon kehitettyjen biomarkkereiden todellinen arvo selvinnee. Tänään niistä yksinään ei ole seulonnan työkaluiksi.
On todennäköistä, että tulevaisuudessa koneälyä hyödyntämällä voidaan yhdistää riskilaskureihin lukuisa määrä biomarkkeritietoa, geenitietoa ja kuvantamisesta saatua tietoa, jolloin ennustetehoa saadaan merkittävästi parannettua.
Kuitenkin yksi seikka nousee täydellistäkin seulontamenetelmää käytettäessä esiin: Onko henkilö valmis muuttamaan elintapojaan riskitekijöiden eliminoimiseksi vai ei? Pelkällä seulonnalla ei saada mitään hyötyä, mikäli siitä ei seuraa mitään.
———————————————
Tämä kirjoitus on tiivistelmä kirjoittajan American Heart Association -kongressissa Kaliforniassa 14.11. 2017 pitämästä luennosta: ”A Fresh Look at CAD Prevention: The Role of Imaging in Primary Prevention”
Kirjallisuus:
Yeboah J et al JAMA. 2012 Aug 22;308(8):788-95.
Rozanski A et al. JACC: CARDIOVASCULAR IMAGING 2017
Malley PG, Feuerstein IM, Taylor AJ. Impact of electron beam tomography, with or without case management, on motivation, behavioral change, and cardiovascular risk profile: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 May 7;289(17):2215-23.
Arad Y, Goodman KJ, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):158-65. PubMed PMID: 15992651.
Arad Y, Spadaro LA, Roth M, Newstein D, Guerci AD. Treatment of asymptomatic adults with elevated coronary calcium scores with atorvastatin, vitamin C, and vitamin E: the St. Francis Heart Study randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Jul 5;46(1):166-72. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2011 Oct 18;58(17):1832. PubMed PMID: 15992652.
Rozanski A, Gransar H, Shaw LJ, Kim J, Miranda-Peats L, Wong ND, Rana JS, Orakzai R, Hayes SW, Friedman JD, Thomson LE, Polk D, Min J, Budoff MJ, Berman DS. Impact of coronary artery calcium scanning on coronary risk factors and downstream testing the EISNER (Early Identification of Subclinical Atherosclerosis by Noninvasive Imaging Research) prospective randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 12;57(15):1622-32. doi: 10.1016/j.jacc.2011.01.019. PubMed PMID: 21439754; PubMed Central PMCID: PMC3104928.
juhani knuuti 